28 grudnia 1906 w Los Angeles O’Brien zremisował po 20 rundach z Tommym Burnsem. Pojedynek ten jest uważany za walkę o mistrzostwo świata wagi ciężkiej, choć niektórzy historycy boksu uznają go za walkę o tytuł w wadze półciężkiej, ponieważ żaden z pięściarzy nie ważył więcej niż 175 funtów. W walce rewanżowej 8 maja 1907 w Los Angeles Burns zwyciężył na punkty.
26 marca 1909 w Nowym Jorku O’Brien zmierzył się w pojedynku no decision ze Stanleyem Ketchelem. Walke zakontraktowano na 10 rund. W pierwszych ośmiu przeważał O’Brien, ale w dziewiątej zaliczył po raz pierwszy nokdaun, a w dziesiątej trzykrotnie lądował na deskach. Po ostatnim uderzeniu nie był w stanie wstać, ale liczenie skończyło się po gongu kończącym walkę i nie ogłoszono zwycięzcy. W następnej walce 19 maja tego roku w Filadelfii O’Brien zmierzył się no decision z przyszłym mistrzem świata kategorii ciężkiej Jackiem Johnsonem, a 9 czerwca przegrał rewanż z Ketchelem przez techniczny nokaut w 3. rundzie. W tym samym roku walczył no decision z Firemanem Jimem Flynnem. 15 sierpnia 1911 przegrał przez techniczny nokaut z Samem Langfordem.