Dekret wydany przez sioguna Hidetadę Tokugawę, na mocy którego pod groźbą utraty życia wszyscy misjonarze mieli opuścić kraj, a praktykowanie i nauka religii zostały zakazane, zapoczątkował trwające kilka dziesięcioleci krwawe prześladowania chrześcijan. Kiedy Hieronim de Angelis zajęty był organizowaniem kolejnego domu zakonnego w Edo, rozpoczęły się represje. Mimo zakazu i grożących sankcji kontynuował realizację powołania, ewangelizując w przebraniu kupca na terenie Nagasaki i północy kraju, a także niosąc pomoc wysiedleńcom w Tsugaru. Do Edo przybył w 1621 roku i przedstawił gubernatorowi plany swojej działalności. Aresztowany został na fali eskalacji represji zainicjowanych przez sioguna Iemitsu Tokugawę. Przebywając w więzieniu, udzielił chrztu ośmiu współwięzionym. 4 grudnia 1623 roku na drodze z Edo do Meaco wykonano wyrok wydany przez sioguna na Hieronimie de Angelis, którego wraz z franciszkaninem Franciszkiem Galvezem oraz katechistą Szymonem Yempo żywcem spalono.