Po jego śmierci do władzy doszedł kolejny tyran – Agatokles (360–289 p.n.e.), który skutecznie zwalczał Kartagińczyków. Następnie Syrakuzy pod panowaniem najpierw Pyrrusa (319–272 p.n.e.) a później Hierona II (ok. 306–215 p.n.e.) przez wiele lat toczyły walki z Mamertynami, którzy na pomoc wezwali najpierw Kartaginę, a potem Rzym, co doprowadziło do I wojny punickiej (264–241 p.n.e.).
Cesarstwo Rzymskie
Z wojny zwycięsko wyszedł Rzym, wypierając Kartaginę z wyspy, czyniąc Sycylię pierwszą rzymską prowincją. Do 215 p.n.e. rządy sprawował Gelon II (ok. 230–215 p.n.e.), a następnie jego siostrzeniec Hieronim (231–214 p.n.e.), który doprowadził do zbliżenia z Kartaginą. W 212 p.n.e., podczas II wojny punickiej (218–201 p.n.e.), Syrakuzy zostały splądrowane i zdobyte przez wojska Marka Klaudiusza Marcellusa (ok. 268–208 p.n.e.), który dwa lata później zajął również Agrigento. Sytuacja na wyspie ulegała stopniowemu pogorszeniu – spadła liczba mieszkańców, mnożyły się bunty niewolników i doszło do upadku gospodarczego.
Wczesne średniowiecze thumb|Zachowana dekoracja arabska – mukarnas w pałacu La Cuba w Palermo