Lekarz i naukowiec Polakow został członkiem grupy lekarzy-kosmonautów IMBP 1 22 marca 1972 roku. Pierwszy lot w kosmos odbył na pokładzie kapsuły Sojuz TM-6 w 1988. Przybył na stację Mir, kiedy przebywali tam już od ośmiu miesięcy kosmonauci Titow i Manarow. Przez kolejne cztery miesiące ich pobytu (byli w trakcie misji zaplanowanej na rok) prowadził eksperymenty i badania poświęcone m.in.: zagadnieniom snu, czynności serca i zmianom biochemicznych w układzie krwionośnym, atrofii mięśni i ubytkowi masy kostnej.
Po czterech miesiącach wspólnej pracy Titow i Manarow wrócili na Ziemię, a Polakow został na pokładzie Mira. Po trwającym 240 dni pobycie na stacji, kosmonauta wrócił na Ziemię na pokładzie kapsuły Sojuz TM-7.
Rekordowy lot Drugi lot Polakowa, dotąd najdłuższy nieprzerwany pobyt człowieka w kosmosie, rozpoczął się 8 stycznia 1994 roku wraz ze startem kapsuły Sojuz TM-18. Do swojego rekordowego lotu zgłosił się na ochotnika. Celem eksperymentu było sprawdzenie, w jaki sposób wpłyną na ustrój człowieka długotrwałe misje w warunkach mikrograwitacji podczas lotów na Marsa. W czasie misji podlegał monitorowaniu oraz sam prowadził badania naukowe i eksperymenty podobne do tych, jakie wykonywał w pierwszym locie.