Gra korzysta z samoregenerującego się paska zdrowia – wraz z kolejnymi ranami ekran coraz bardziej blaknie, a po kilkunastu sekundach spokoju wraca do normy. Rozbudowie uległa także sztuczna inteligencja przeciwników. W grze występuje etap, podczas którego bohater może prowadzić samochód terenowy.
W grze występuje interakcja z przedmiotami, główny bohater może otworzyć drzwi, przesunąć przeszkodę, pociągnąć dźwignię lub uruchomić inny mechanizm. Ponadto występuje wiele elementów zręcznościowych, polegających na wspinaniu się czy skakaniu, połączonych np. z ucieczką przed przeciwnikami, lub ostrzeliwującym helikopterem. Kolejnym aspektem rozgrywki jest rozwiązywanie zagadek, opartych na rysunkach zawartych w dzienniku głównego bohatera.
W kampanii dla pojedynczego gracza w Uncharted 4 ukryte są skarby, które gracz może odnaleźć i kolekcjonować.
Gra wieloosobowa W Uncharted 4 pojawiły się także tryby gry wieloosobowej i kooperacji. Rozgrywka w nich przypomina tę z poprzednich części gry. Możliwe jest używanie mocy z innych odsłon serii, np. Wrath of El Dorado z Uncharted, Cintamani Stone z Uncharted 2 i Spirit of the Djinn z Uncharted 3. Dostępna jest również możliwość przywoływania pomocników, np. medyka, który uzdrawia gracza.