Pierce był kolejnym prezydentem zainteresowanym aneksją lub kupnem Kuby. Do negocjacji z rządem hiszpańskim został oddelegowany poseł w Madrycie, Pierre Soulé. W tym czasie, w Hawanie miał także miejsce incydent związany ze statkiem „Black Warrior”, co znacznie ochłodziło stosunki amerykańsko-hiszpańskie. Po zmianie rządu w Hiszpanii, w sierpniu 1854, Soule spotkał się z posłem w Paryżu, Johnem Masonem i posłem w Londynie, Jamesem Buchananem. Ich spotkanie zostało zwieńczone opublikowaniem tzw. „manifestu ostendzkiego”, podpisanego w dniach 9-11 października 1854 w Akwizgranie. Manifest ten zawierał listę korzyści dla Stanów Zjednoczonych i Hiszpanii, wynikającej ze sprzedaży Kuby, którą wycenili na 120 milionów dolarów. Jeden z punktów mówił także, że jeśli Hiszpanie nie zechcą odstąpić Kuby, należy ją zająć siłą. Wobec takiego stanowiska, poseł Soule został odwołany z Madrytu, a jego następca pokojowo doprowadził negocjacje do końca i rozwiązał konflikt z okrętem Black Warrior.
Za czasów jego prezydentury wszedł w życie Traktat z Kanagawy, dotyczący porozumień handlowych i morskich z Japonią. Pierce mianował tam pierwszego konsula generalnego – Townsenda Harrisa.