W 1252 dominikański prowincjał Lombardii otrzymał od papieża Innocentego IV prawo do nominowania i odwoływania inkwizytorów. Dwa lata później papież ten utworzył formalnie prowincję inkwizytorską o nazwie „Lombardia i Marchia Genueńska”, w skład której wchodził także Mediolan. Do końca XIII wieku w trybunale mediolańskim zasiadało prawdopodobnie po 2-3 inkwizytorów. Na początku XIV wieku doszło jednak do podziału prowincji lombardzkiej na Lombardię Górną i Lombardię Dolną, które z kolei rozgraniczono na w miarę stałe okręgi inkwizytorskie. W każdym z tych okręgów, w tym także w mediolańskim, działał odtąd tylko jeden inkwizytor. Mediolan znalazł się w granicach Lombardii GórnejTavuzzi, s. 5; zob. też katalog inkwizytorów w niniejszym artykule..
Najbardziej znanym epizodem z dziejów inkwizycji mediolańskiej w średniowieczu jest proces niewielkiej sekty czcicieli heretyckiej mistyczki Wilhelmy (zm. 1281) w roku 1300Del Col, s. 103, 112-114.