Walka miała miejsce 25 kwietnia 2003 w Miami, Hughes nie dał szans Sherkowi, pokonując go zdecydowanie na punkty.
Przez kolejne dwa lata mierzył się z mało znanymi zawodnikami na lokalnych galach w Stanach. Miał również epizod w PRIDE FC w 2004 roku lecz nie zabawił długo w japońskiej organizacji, tocząc dla niej tylko jeden zwycięski pojedynek. Głównym powodem krótkiej współpracy z PRIDE była duża odległość dzieląca Japonię i USA. Sherk zdecydował się na walki w mniejszych organizacjach blisko rodzinnego domu.
mały|lewo|150px|Sean Sherk z mistrzowskim pasem UFC W 2005 roku kolejny raz związał się z Ultimate Fighting Championship. Pierwszym rywalem od powrotu okazał się Kanadyjczyk Georges St-Pierre, który zdemolował Sherka uderzeniami łokciami i pięściami. W kwietniu 2006 zwyciężył na punkty Nicka Diaza. Jeszcze w tym samym roku 14 października zdobył zwakowany 4 lata wcześniej przez Jensa Pulvera pas mistrza wagi lekkiej (do 70 kg) pokonując w mistrzowskim boju Kennego Floriana przez jednogłośną decyzję sędziów. Tytuł udało mu się obronić raz, gdy 7 lipca 2007 roku wypunktował Hermesa França, lecz po tym pojedynku okazało się, że Sherk zażywał sterydy (w próbce moczu po walce wykryto zabroniony środek Nandrolon).