W roku 2000 zadebiutowała w La Scali śpiewając partię Angeliny w Kopciuszku Rossiniego, a w 2001 roku w Opéra Bastille w roli Rosiny w Cyruliku sewilskim Rossiniego. W 2002 roku DiDonato cieszyła się już międzynarodową sławą, stając się na początku XXI wieku jednym z najbardziej rozchwytywanych mezzosopranów koloraturowych. Jako mezzosopran koloraturowy największe sukcesy odnosiła w repertuarze barokowym, zwłaszcza w operach Händla, takich jak Alcina (partia Alciny), Ariodante (partia Ariodante), Hercules (partia Dejaniry), Il Floridante (partia Elmiry) i Giulio Cesare in Egitto (partia Sekstusa) i we włoskich operach w stylu bel canto. Jej występy zwracają uwagę ze względu na nieskazitelną czystość głosu, doskonałą technikę i wyraziste charakteryzacje. DiDonato jest w stanie zaprezentować zarówno potężny śpiew, jak w Alcinie Händla, jak i też lekkość i humor, jak w przypadku bohaterek komedii Rossiniego. DiDonato śpiewała również wiele partii w operach Mozarta, w tym partię Cherubina w Weselu Figara i partię Donny Elviry w Don Giovannim). Jej repertuar obejmuje z jednej strony dzieła Berlioza i Belliniego, a z drugiej – kompozytorów współczesnych, takich jak Michael Daugherty (rola Grace Kelly w Jackie O) i Jake Heggie (siostra Helen w Dead Man Walking).