Jako liderka największej partii otrzymała misję utworzenia nowego rządu, nie uzyskała jednak poparcia większości deputowanych.
Prezydent Kersti Kaljulaid ponownie powierzyła jej misję stworzenia gabinetu w styczniu 2021, gdy Jüri Ratas podał się do dymisji z funkcji premiera. Kierowana przez nią formacja zawiązała koalicję z Estońską Partią Centrum. 25 stycznia 2021 Riigikogu większością 70 głosów zaaprobowało jej kandydaturę na premiera. Rząd Kai Kallas rozpoczął urzędowanie następnego dnia, gdy dokonano zaprzysiężenia jego członków.
W czerwcu 2022 na jej wniosek ministrowie z Estońskiej Partii Centrum zostali odwołani. Jej ugrupowanie doprowadziło następnie do zawiązania nowej koalicji z udziałem partii Isamaa i Partii Socjaldemokratycznej. W konsekwencji 14 lipca 2022 rząd podał się do dymisji, a tego samego dnia prezydent Alar Karis powierzył Kai Kallas misję sformowania nowego gabinetu. Następnego dnia parlament większością 52 głosów zatwierdził ją na urzędzie premiera. Nowy rząd rozpoczął funkcjonowanie 18 lipca 2022.