Kiedy 29 grudnia 1845 prezydent podpisał akt aneksji Teksasu, Meksyk zerwał stosunki dyplomatyczne ze Stanami Zjednoczonymi. Pomimo kilku prób nawiązania kontaktu, poseł amerykański był konsekwentnie odprawiany, przez co Polk postanowił wysłać do Teksasu wojska, by umocnić granicę. Nakazał jednak generałowi Zachary’emu Taylorowi, by nie naruszył terenów meksykańskich i nie traktował Meksyku jak wroga. Wiosną 1846 oddziały Taylora dotarły pod Rio Grande i wkrótce potem zostały zaatakowane przez wojska meksykańskie. Latynosi liczyli na poparcie mocarstw europejskich, zwłaszcza Anglii, biorąc pod uwagę spór o Oregon. 11 maja 1846 prezydent przedstawił w Kongresie akt wypowiedzenia wojny Meksykowi, który został przegłosowany przez Izbę Reprezentantów (głosy – 174:14) i Senat (głosy – 40:2). Dwa dni później Polk podpisał akt, który zezwalał na wydatkowanie 10 milionów dolarów na rekrutację 50 tysięcy ochotników. Początkowo wojska amerykańskie odniosły sukcesy m.in. w bitwie pod Monterrey 21 września 1846. Szansą na szybkie zakończenie wojny był powrót generała Santa Anny, który początkowo nie sprzeciwiał się amerykańskim planom. Kiedy jednak objął władzę i zobaczył skalę antyamerykańskich nastrojów w Meksyku, postanowił kontynuować wojnę.