W sile prawie 11 000 ludzi LSSAH wzięła udział w ataku Niemiec na ZSRR. W październiku 1941 znalazła w zdobytym Taganrogu ciała wziętych do niewoli 6 esesmanów zamordowanych przez czerwonoarmistów – w odwecie w ciągu trzech dni żołnierze LSSAH zamordowali około 4000 wziętych do niewoli żołnierzy Armii Czerwonej. Przez następne miesiące walczyła nad Donem.
W lipcu 1942 jednostkę wycofano do Francji i rozbudowano do dywizji grenadierów pancernych (LSSAH dostała wtedy jedne z pierwszych czołgów Tygrys).
W styczniu 1943 roku licząca prawie 21 000 żołnierzy LSSAH wróciła na Ukrainę, gdzie walczyła nad Donem i Dnieprem. W lutym jednostka oddała Armii Czerwonej Charków, ale wściekłość Hitlera spowodowała, że miesiąc później miasto zostało odbite po krwawych walkach. LSSAH zapłaciła jednak za ten sukces wysoką cenę – 4500 zabitych i rannych żołnierzy. W lipcu tego samego roku dywizja uczestniczyła w operacji „Cytadela” (tracąc w niej 474 zabitych i 2279 rannych).
Pod koniec miesiąca została wysłana do Włoch, broń zostawiając innym jednostkom. Przezbrojona, pełniła obowiązki okupacyjne w północnych Włoszech, zwalczając tamtejszą partyzantkę.