To okres przeniknięcia wirusa z węzłów chłonnych do krwi i nagłego wzrostu wiremii.
Faza właściwa thumb|Typowe dla choroby przebarwienia i pęcherze na dłoni 30-letniego mężczyzny Typowo po 2–3 dniach objawów ogólnych rozwija się zasadniczy okres choroby, czyli pojawia się osutka grudkowa lub grudkowo-pęcherzykowa na powierzchni dłoniowej rąk, podeszwowej stóp i herpangina. Zmiany skórne są niewielkie – o średnicy do 5 mm, barwy łososiowej, mogą być tkliwe i powodować dyskomfort, jednak raczej nie towarzyszy im świąd. Wysypka może też pojawiać się w innych miejscach, najczęściej w szparze międzypośladkowej – co jest opisywane jako postać atypowa HFMD.
Natomiast zmiany w jamie ustnej, opisywane jako herpangina, charakteryzują się stanem zapalnym gardła i migdałów podniebiennych, występowaniem pęcherzyków lub owrzodzeń na migdałkach podniebiennych, śluzówce policzków, dziąseł lub podniebienia. Zmiany w gardle powodują ból, który jest szczególnie odczuwany podczas jedzenia i przełykania.
Wysypka i zmiany na błonach śluzowych jamy ustnej ustępują najczęściej po około tygodniu, do tego też czasu wydzieliny z jamy ustnej osoby chorej mogą być materiałem zakaźnym.