6 grudnia 1942 roku U-374 wyruszył z zadaniem dołączenia do U-Bootów operujących na Morzu Śródziemnym. W nocy z 10 na 11 grudnia okręt sforsował niebezpieczną Cieśninę Gibraltarską, atakowany przez jednostki przeciwnikaW meldunku radiowym von Fischel określił jej jako „cztery niszczyciele”.. U-374 zatopił wówczas torpedami dwa okręty pomocnicze: trawler ZOP HMS „Lady Shirley”4 października 1941 roku HMS „Lady Shirley” w pojedynku artyleryjskim zatopił U-111. (477 BRT) i uzbrojony jacht HMS „Rosabelle” (515 BRT); zginęli wszyscy członkowie obu załóg.
Wkrótce po osiągnięciu bazy U-374 wyruszył na patrol bojowy u wybrzeży Afryki Północnej; okręt zdołał przetrwać atak bombami głębinowymi niszczycieli i Hr.Ms. „Isaac Sweers”, ale spowodowane nim uszkodzenia uniemożliwiły ponowne zanurzenie. 12 stycznia 1942 roku U-374 został wykryty na wschód od przylądka Spartivento przez brytyjski okręt podwodny typu U HMS „Unbeaten”. Trafiony dwoma torpedami U-Boot szybko zatonął; przeżył tylko jeden członek załogi – MtrGfr Johannes Ploch, pełniący wówczas wachtę na pomoście.