W imieniu małoletniego sioguna rządził Naosuke Ii jako tairōShin-meikai-kokugo-jiten, Sanseido Tokyo, 1974, główny minister sioguna. Jego rządy nie cieszyły się uznaniem i został zamordowany w 1860 roku. Był to tzw. incydent przy bramie Sakurada zamku Edo w Edo (obecnie Tokio). Pomimo tego, że na głowę rodziny Hitotsubashi, najważniejszej gałęzi rodu Tokugawa wybrano Yoshinobu Tokugawę, Iemochi zachował tytuł sioguna.
22 lipca 1863 roku siogun Iemochi na czele 3000 przybocznych odbył podróż do Kioto na wezwanie cesarza Kōmei. Był to pierwszy od 1633 roku przypadek, gdy siogun przybył do cesarskiej siedzibyPonsonby-Fane, Richard. (1956). Kyoto: the Old Capital of Japan, 794-1869, s. 325. W celu poprawy stosunków siogunatu z dworem w Kioto cesarz wydał za Iemochiego swoją siostrę, księżniczkę Chikako. Przedwczesna śmierć Iemochiego, 29 sierpnia 1866 roku na zamku w Osace przerwała dalsze plany cesarza związane z odzyskaniem władzy.
Iemochi Tokugawa nie cieszył się dobrym zdrowiem. Od dziecka cierpiał z powodu chronicznych napadów kaszlu.