26 listopada 1753 papież Benedykt XIV mianował 42-letniego Flavio kardynałem diakonem, pomimo że nie miał jeszcze żadnych święceń. Dopiero 26 maja 1754 otrzymał święcenia subdiakonatu, a tydzień później diakonatu. Nigdy nie przyjął święceń kapłańskich. W Kolegium Kardynalskim należał do frakcji Zelantów (Gorliwych), przeciwnej świeckim wpływom na Kościół i broniącej zakonu jezuitów przed żądaniami kasaty. Uczestniczył w konklawe 1758 i konklawe 1769. Na tym drugim był wysuwany jako kandydat radykalnych Zelantów na papieża, ale nie został wybrany ze względu na zdecydowany sprzeciw dworów burbońskich, które nie akceptowały go jako zwolennika jezuitów.
Flavio Chigi był członkiem jedenastu kongregacji kurialnych: Świętej Konsulty (od 10 grudnia 1753)Notizie per l'anno 1754, Rzym 1754, s. 105. Fabryki Świętego Piotra (od 10 grudnia 1753) Kongregacji ds. Kościelnych Immunitetów (od 10 grudnia 1753) Kongregacji ds. Reformy Trybunałów (od 10 grudnia 1753) Kongregacji ds. Soboru Trydenckiego (od listopada 1762)Notizie per l'anno 1763, Rzym 1763, s. 118. Kongregacji ds. Awinionu (od marca 1763)Notizie per l'anno 1764, Rzym 1764, s. 118.Diario Ordinario di Roma, nr 7134, 26.03.1763, s. 6. Kongregacji ds. Sanktuarium w Loreto (od marca 1763)Diario Ordinario di Roma, nr 7134, 26.03.1763, s. 6. Kongregacji ds.