W 294 roku na tronie perskim nastąpiła zmiana, która przyniosła wojnę z Rzymem. Bahrama III zastąpił Narses. W 295 roku wybuchł konflikt między Persją a cesarstwem o Armenię. Narses najechał zachodnią część kraju należącą do Rzymu, a następnie skierował się z wojskami do północnej Mezopotamii. Wojska pod dowództwem Galeriusza poniosły ciężkie straty w bitwie pod Callinicum w 296 roku i musiały wycofać się do Antiochii. W rejon działań wojennych niezwłocznie przybył Dioklecjan z posiłkami z armii znad Dunaju; Galeriusza ukarał za nieudolność, każąc mu biec przed swym rydwanem podczas wjazdu do Antiochii. Galeriusz wyruszył z wojskami do Armenii Mniejszej i ustanowił bazę w Satali. Pokonano Narsesa, który wystąpił przeciw wojskom rzymskim; Rzymianie zajęli obóz perski wraz ze skarbcem i haremem. Galeriusz wkroczył następnie do Medii i Adiabene. Na przełomie 296 i 297 roku jego wojska zeszły na równinę Mezopotamii i w końcu zdobyły Ktezyfon. Na wiosnę 299 roku rozpoczęto rokowania pokojowe. Podpisany przez Dioklecjana i Narsesa traktat był korzystny dla Rzymian: odzyskano Armenię, Iberia Kaukaska wróciła do strefy wpływów cesarstwa, poszerzono posiadłości rzymskie w Mezopotamii. W rzymskiej domenie znalazły się Nisibis, Bezabde i Amida.
Reformy Dioklecjana thumb|Fragment pozostałości tzw.