Otrzymał w tym czasie także szereg bogatych beneficjów, np. został opatem komendatoryjnym Mont Saint-Michel, Saint-Etienne de Caen i Saint-Victor de Marseille. W 1631 Ludwik XIII mianował go Wielkim Jałmużnikiem Królestwa Francji. Dzięki tym nominacjom kardynał stał się jedną z najważniejszych osób we Francji. Choć większość z nich uzyskał dzięki bratu, z którym łączyła go prawdziwa przyjaźń, na płaszczyźnie politycznej nie zawsze się z nim zgadzał, co niejednokrotnie prowadziło do sporów. W 1643 przewodniczył, jako Wielki Jałmużnik, pogrzebowi króla Ludwika XIII. Uczestniczył w konklawe 1644.
Kardynał Alphonse-Louis, znany jako "kardynał z Lyonu", poważnie traktował swe obowiązki duszpasterskie i na szeroką skalę angażował się w działalność dobroczynną. Podczas epidemii dżumy w Lyonie w 1638 osobiście sprawował opiekę nad chorymi. Jako kardynał, poza obowiązkami duszpasterskimi w Lyonie, był zobligowany także do pracy w instytucjach Kurii Rzymskiej. Papież Urban VIII mianował go członkiem Kongregacji Rozkrzewiania Wiary oraz inkwizytorem Kongregacji Świętego Oficjum Inkwizycji.