W dniu 5 lutego 1626 został mianowany papieskim majordomem, czyli prefektem Pałacu Apostolskiego.
Jeszcze przed nominacją na majordoma Urban VIII na konsystorzu 19 stycznia 1626 mianował Ginettiego kardynałem in pectore. Nominację tę opublikował na konsystorzu 30 sierpnia 1627 roku. Zaledwie kilka tygodni później Ginetti został prefektem nowo utworzonej Kongregacji ds. Granic Państwa Kościelnego, jednak funkcję tę pełnił jedynie dwa lata.
Marzio Ginetti był jednym z najbliższych współpracowników Urbana VIII, który podobno nazywał go nawet swoim „czwartym bratankiem”. Przez zewnętrznych obserwatorów (np. w raportach dyplomatów z Wenecji) określany był wprawdzie jako przeciętnie uzdolniony i pozbawiony politycznych talentów, jednak papież Urban VIII cenił przede wszystkim lojalność, a pod tym względem Ginetti był wobec niego bez zarzutu. Na przełomie 1627/28 w raportach dyplomatycznych spekulowano, że zostanie mianowany sekretarzem stanu, ale ostatecznie do takiej nominacji nigdy nie doszło. Od 3 października 1629 Ginetti pełnił funkcję wikariusza generalnego diecezji rzymskiej, a oprócz tego został skierowany do pracy w prawie wszystkich stałych kongregacjach kardynalskich Kurii Rzymskiej. Między innymi został członkiem Kongregacji Rzymskiej Inkwizycji (w 1629) i był jednym z sędziów Galileusza.