Hydroksyprolina lokuje się wewnątrz hydrofobowego rdzenia pVHL, będącego częścią kompleksu ligazy ubikwityny.
Stabilizacja HIF-1α w warunkach normalnego stężenia tlenu W warunkach normalnego stężenia tlenu podjednostka HIF-1alfa jest stabilizowana przez wiele czynników wzrostu i cytokin, na przykład insulinę, insulinopodobny czynnik wzrostu, płytkopochodny czynnik wzrostu, czynnik wzrostu naskórka i interleukinę 1β. Nie jest znany dokładny mechanizm stabilizacji HIF-1α – podejrzewa się, że może być związany z komórkowym szlakiem kinazy.
Regulacja aktywności transkrypcyjnej C-koniec podjednostki HIF-1α zawiera domenę transaktywującą, której aktywność zależy od stężenia parcjalnego tlenu. W warunkach normalnego stężenia tlenu następuje hydroksylacja Asp 803 przez czynnik hamujący HIF-1 (FIH-1) w obrębie domeny transaktywującej, co zapobiega oddziaływaniu HIF-1 z koaktywatorami. Działania FIH-1 zależy od stężenia tlenu, ponieważ wykorzystuje tlen jako subtrat. Poza aktywnością hydroksylazową FIH-1 wiąże pVHL, które rekrutuje deacetylazę histonową (HDAC), która interferuje z funkcją domeny transaktywacyjnej.