jednak Chelsea została wyeliminowana z turnieju przegrywając 5–4 w klasyfikacji łącznej.
20 maja 2022 roku oficjalnie ogłosił, że po pięciu latach opuści Chelsea.
Real Madryt 2 czerwca 2022 roku Real Madryt ogłosił, że Rüdiger podpisał kontrakt jako wolny agent, rozpoczynając czteroletnią umowę od sezonu 2022–23.
20 czerwca 2022 roku został przedstawiony jako nowy zawodnik Realu Madryt. Otrzymał koszulkę numer 22.
10 sierpnia zadebiutował w klubie, wchodząc z ławki rezerwowych w zwycięstwie 2–0 nad Eintrachtem Frankfurt w Superpucharze UEFA. 11 września 2021 zdobył pierwszą bramkę w spotkaniu przeciwko RCD Mallorcę, zakończonym wynikiem 4-1.
11 października zdobył bramkę głową w 95. minucie przeciwko Szachtarowi Donieck w fazie grupowej Ligi Mistrzów, co pozwoliło jego drużynie zremisować 1–1. Podczas skakania do główki zderzył się z bramkarzem Szachtara, Anatolijem Trubinem, i doznał skaleczenia twarzy, które wymagało 20 szwów.
29 kwietnia 2025 r. Antonio został ukarany 6 meczami zawieszenia w rozgrywkach krajowych za akt przemocy wobec sędziego (rzucenie w jego kierunku przedmiotem) w przegranym 2:3 finale Copa del Rey z FC Barceloną, który odbył się trzy dni wcześniej.