Wreszcie kronika monasteru Trójcy Świętej w Dermaniu zawiera informację, iż Melecjusz Smotrycki zmarł w 1633 roku w wieku pięćdziesięciu ośmiu lat, a zatem urodził się w 1575 roku. Zdaniem Fricka najtrafniejsze byłoby usytuowanie daty urodzenia duchownego około roku 1577, jako zasugerowanego przez niego samego. Równie niejasna jest kwestia miejsca urodzenia Smotryckiego. On sam stwierdzał jedynie, iż jego ojciec był związany z Wołyniem i Podolem, współcześni mu pisarze wskazywali jako obszar jego pochodzenia Podole lub ogólnie Ruś. Część autorów uznaje, iż pochodził z miejscowości Smotrycz.
Ojciec przyszłego duchownego, Herasym, był pisarzem na dworze Konstantego Wasyla Ostrogskiego, brał udział w drukowaniu Biblii ostrogskiej, sam również tworzył prawosławne teksty polemiczne, najprawdopodobniej był także pierwszym rektorem prawosławnej szkoły w Ostrogu. O matce Smotryckiego nie przetrwały żadne informacje. Przyszły biskup miał starszego brata Stefana, a być może także drugiego, nieznanego z imienia brata. Imię świeckie przyszłego hierarchy brzmiało, według większości źródeł, Maksym. On sam w 1616 roku zasugerował, iż brzmiało ono Maksientij.