Sezon 2016 Australijczyk razem z Darją Gawriłową wystąpili w Pucharze Hopmana jako reprezentacja Australii Green. W pojedynkach grupowych pokonali zespół Niemiec 3:0 oraz Wielkiej Brytanii 2:1 i z kompletem zwycięstw awansowali do finału, w którym pokonali Ukrainę 2:0. Następnie przystąpił do Australian Open, gdzie doszedł do 3. rundy, a w rozgrywkach deblowych przegrał po pierwszym meczu (jego partnerem był rodak Omar Jasika).
Po niecałym miesiącu przerwy Kyrgios powrócił do rozgrywek ATP World Tour, tym razem w Marsylii. Wygrał wszystkie spotkania w dwóch setach, co przyczyniło się do pierwszego zwycięstwa w turniejach w tym cyklu, w finale pokonując Marina Čilicia.
Kolejne 2 tytuły Australijczyk zdobył na podłożu twardym, w sierpniu w Atlancie i w październiku w Tokio.
W pozostałych wielkoszlemowych imprezach najdalej dochodził do 4. rundy, podczas Wimbledonu, a łącznie w turniejach tej kategorii zagrał 13 meczów, z których w 9 zwyciężył.
Najlepszy swój wynik w zawodach z serii ATP World Tour Masters 1000 ustanowił w Miami, osiągając półfinał. Był także uczestnikiem ćwierćfinału w Madrycie.