W sezonie 2005 zaliczył najwięcej w lidze RBI (148), poza tym przy wskaźniku slugging percentage 0,604 (2. wynik w lidze), on-base percentage 0,397 (4. wynik w lidze), 47 zdobytych home runach (2. wynik w lidze) i 119 zdobytych runach, w głosowaniu do nagrody MVP American League zajął drugie miejsce za Aleksem Rodriguezem z New York Yankees.
W sezonie 2006 ustanowił rekord klubowy, zdobywając w jednym sezonie 54 home runy. Rok później ponownie wystąpił w World Series, w których Red Sox pokonali Colorado Rockies w czterech meczach.
W 2009 New York Times doniósł, iż sześć lat wcześniej Ortiz wraz z występującym wówczas w Red Sox Mannym Ramírezem był na liście 100 zawodników, którzy mieli wynik pozytywny na obecność niedozwolonych środków dopingujących. Ortiz przyznał, że nigdy nie zażywał sterydów, a wynik pozytywny mógł być efektem stosowania w tamtym okresie suplementów i witamin. W maju 2012 podpisał nowy, dwuletni kontrakt. 4 września 2013 w wygranym 20–4 przez Red Sox meczu z Detroit Tigers zaliczył 2000. uderzenie w karierze.