Ożenił się z Magią di Battista di Nicola Ciarli, córką kupca Battisty Ciarla. 6 kwietnia 1483 roku para doczekała się syna Rafaela. Włoski biografista Giorgio Vasari podaje, że Giovanni Santi często przebywał poza domem, przez co wychowaniem syna zajęła się matka. W późniejszych latach para doczekała się jeszcze dwojga dzieci (córki, zmarłej w 1491 oraz syna, zmarłego w 1485). W październiku 1491 roku zmarł żona Giovanniego Santiego. W maju 1492 roku Giovanni Santi ożenił się z Bernadiną Parte, córką złotnika. Para miała córkę Elisabethę.
Był pierwszym nauczycielem malarstwa Rafaela. Po kilku latach nauki nastoletni Rafael został pomocnikiem Giovanniego w jego warsztacie.
Vasari określił Giovanniego Santiego jako nie bardzo świetnego malarza, ale jednocześnie jako człowieka wykształconego i dbającego o edukację Rafaela. Opinia Vasariego na temat talentu malarskiego Giovanniego Santiego jest krytykowana przez późniejszych krytyków sztuki. Luba Ristujczina podaje, że malarz uchodził za pracowitego, płodnego i cenionego malarza. Wpływ na Giovanniego Santiego mieli Andrea Mantegna i Melozzo da Forlì, nauki pobierał również u Justusa z Gandawy. Malował głównie na płótnie.