Rozpoczynając rozgrywkę gracz ma do dyspozycji talię kart. Każda karta należy do jednej z trzech kategorii kart: postaci, zasobów, lub fortuny. Rozgrywka odbywa się turowo i rozpoczyna ją wyłożenie jednej z postaci należącej do grupy: bohaterów, złoczyńców lub najemników z uniwersum serii Uncharted. Każda postać ma przypisaną liczbę punktów życia oraz siłę ataku. Gracz wykłada kartę na jedno z pięciu miejsc. Jeżeli przeciwnik w swojej turze nie zablokuje jej inną jednostką to cios zostaje zadany bezpośrednio drugiemu graczowi. Jednak jeżeli oponent wyłoży kartę blokującą atak, to karty walczą między sobą. W trakcie walki kart, gracze mogą zwiększać statystyki postaci przy pomocy kart zasobów, które dodają premie do ataku lub życia. Każde ulepszenie należy opłacić kartami fortuny. W trakcie każdej tury gracz losuje jedną z trzech wystawionych przez konsole kart fortuny.
Skarby i trofea zdobyte w Uncharted: Złota Otchłań są odczytywane z plików zapisów gier na konsoli i mają wpływ na ulepszanie wybranych kart w Pogoni za fortuną.