14 lutego 2014 dotychczasowy premier Enrico Letta na żądanie nowego lidera Partii Demokratycznej i władz partyjnych podał się do dymisji. 17 lutego prezydent Giorgio Napolitano powierzył Matteowi Renziemu misję stworzenia nowego rządu. Cztery dni później lider PD ogłosił proponowany skład rządu, do którego weszli przedstawiciele Partii Demokratycznej, Nowej Centroprawicy, Unii Centrum i Wyboru Obywatelskiego. Zaprzysiężenie nowego premiera i jego ministrów nastąpiło 22 lutego 2014.
7 grudnia 2016, po odrzuceniu w referendum proponowanych przez jego gabinet propozycji zmian ustrojowych, złożył na ręce prezydenta Sergia Mattarelli rezygnację z funkcji premiera Włoch. Zakończył urzędowanie 12 grudnia 2016. 19 lutego 2017 ustąpił z funkcji sekretarza PD, deklarując jednocześnie ponowne ubieganie się o tę funkcję w partyjnych wyborach. W kwietniu 2017 wystartował w partyjnych prawyborach. Otrzymał 70% głosów, odzyskując tym samym przywództwo w PD.
W wyborach w 2018 został wybrany w skład Senatu XVIII kadencji w okręgu większościowym. W związku ze słabym wynikiem wyborczym centrolewicowej koalicji skupionej wokół PD zapowiedział ustąpienie z funkcji sekretarza partii po powołaniu nowego rządu.