11 czerwca 1788 przyjął chirotonię biskupią i został wikariuszem eparchii moskiewskiej z tytułem biskupa dmitrowskiego, pozostając przy tym przełożonym monasteru Objawienia Pańskiego. Przez jedenaście lat był bliskim współpracownikiem metropolity moskiewskiego Platona. W 1799 carskim ukazem został powołany na eparchię kałuską jako pierwszy biskup od czasu jej utworzenia, jednak już po czterech dniach decyzja ta została zmieniona i Serapion (Aleksandrowski) został skierowany na katedrę kazańską. W Kazaniu duchowny nie prowadził działalności duszpasterskiej, ograniczając się do odprawiania obowiązkowych nabożeństw; najprawdopodobniej w ciągu czteroletniej pracy w Kazaniu nie wyświęcił żadnego nowego duchownego ani nie odbył żadnej podróży duszpasterskiej. Mimo to w 1803 Świątobliwy Synod Rządzący nadał mu godność metropolity, prawo stałego uczestnictwa w obradach Synodu i przeniósł na katedrę kijowską. W Kijowie reprezentował zupełnie inną postawę niż w poprzedniej eparchii, aktywnie wdrażając w życie koncepcje świeckich władz Rosji. Metropolitą kijowskim pozostawał do 1822, gdy odszedł w stan spoczynku na własne życzenie.