W 1855 w krypcie grzebalnej Grocholskich, jaka znajdowała się w podziemiach dawnego kościoła, urządzono dolną cerkiew Świętych Kosmy i Damiana, przenosząc szczątki fundatorów dominikańskiego klasztoru do odrębnego pomieszczenia w podziemiu i zamurowując je. W 1847 sobór Przemienienia Pańskiego odwiedził car Mikołaj I z synami Aleksandrem i Mikołajem. Po roku car podpisał projekt remontu budynku, jednak do prac nad jego realizacją przystąpiono dopiero w 1860. Przebudowany obiekt poświęcił 27 listopada 1866 prawosławny biskup podolski Leoncjusz. W 1916 w soborze wizytę złożył car Mikołaj II.
W czasie wojny polsko-bolszewickiej sobór odwiedzali Symon Petlura (w kwietniu 1920) i Józef Piłsudski (16 maja 1920).
W 1922, w czasie akcji konfiskaty kosztowności cerkiewnych całe cenne wyposażenie soboru zostało zarekwirowane przez władze radzieckie. W 1930 obiekt został odebrany parafii prawosławnej i zamieniony na magazyn. Następnie został zwrócony wiernym, lecz w 1962 państwo ponownie przejęło obiekt i urządziło w nim halę sportową. W latach 80. XX wieku w byłym soborze rozmieszczono salę koncertową. Funkcjonowała ona do 1990, gdy budynek został przez władze miejskie i obwodowe przekazany Ukraińskiemu Kościołowi Prawosławnemu Patriarchatu Moskiewskiego.