The Ultimate Fighters W 2005 roku wziął udział w pierwszej edycji programu The Ultimate Fighter transmitowanego w telewizji Spike TV. Będąc w drużynie prowadzonej przez Chucka Liddella dostał się do półfinału wagi półciężkiej w którym wyeliminował Sama Hogera przez techniczny nokaut. W finale który miał miejsce 9 kwietnia pokonał na punkty Stephana Bonnara po emocjonującym i dynamicznym 15 minutowym pojedynku. W nagrodę za zwycięstwo w finale, Griffin otrzymał kontrakt na walki w UFC. Prezydentowi UFC Danie White'owi tak spodobała się waleczność i determinacja obu zawodników, iż postanowił również nagrodzić kontraktem Bonnara. Wrestling Observer Newsletter oraz wiele branżowych portali uznało ten pojedynek za walkę roku w MMA, a sam White uznał pojedynek Griffin vs Bonnar najlepszą walką w historii UFC.
UFC Pierwsze dwie walki od podpisania kontraktu wygrał – obie przed czasem. Po tych przekonujących zwycięstwach dano mu szansę stoczenia walki z byłym mistrzem UFC wagi półciężkiej Tito Ortizem (15 kwietnia 2006 – UFC 59) którą ostatecznie przegrał przez niejednogłośną decyzję sędziów.