6 sierpnia USS „Guardfish” wypłynął na swój pierwszy patrol wojenny w okolice wyspy Honsiu. 22 sierpnia zatopił ogniem artyleryjskim trawler rybacki. 24 sierpnia zaatakował torpedami i zatopił statek pasażersko-towarowy "Seikai Maru" (3109 BRT). Po zmyleniu pogoni eskorty 2 września napotkał konwój, który zaatakował i zatopił frachtowiec "Teikyu Maru" (2332 BRT). Podczas kolejnych ataków dwa dni później zatopił dwa następne statki: "Tenyu Maru" (3738 BRT) i "Kaimei Maru" (4254 BRT), a uszkodzony frachtowiec "Chita Maru" (2276 BRT) wyrzucił się na brzeg, ale dodatkowa torpeda doprowadziła do jego całkowitego zniszczenia. Następnie okręt skierował się do bazy i dotarł do niej 15 września.
II patrol Na drugi patrol wojenny USS „Guardfish” wyruszył 30 września 1942 z Midway w rejon Morza Wschodniochińskiego. Po nieskutecznym ataku japońskiego samolotu 19 października dwa dni później zaatakował konwój złożony z siedmiu statków w eskorcie okrętów wojennych. Zatopił frachtowiec o nieustalonej nazwie o pojemności ok. 4000 BRT i "Michiho Maru" (6263 BRT) na północ od Formozy. Po zmyleniu eskorty obrał kurs na Pearl Harbor, dokąd dotarł 28 listopada.