Trzy lata później, rozczarowany działaniami O’Connella, pociągnął innych Młodoirlandczyków do wystąpienia ze Stowarzyszenia.
W 1847 razem z Thomasem F. Meagherem założył Konfederację Irlandzką. W tym czasie w Irlandii panował wielki głód. Głód był częścią ogólnoeuropejskiego kryzysu urodzaju, ale jego skutki wystąpiły najostrzej w Irlandii, o co działacze narodowi oskarżali rząd w Londynie. W marcu 1848 delegacja Młodoirlandczyków z O’Brienem na czele odwiedziła Francję, w której w lutym rewolucja obaliła rządy Ludwika Filipa. Zostali przyjęci kurtuazyjnie, ale nie było mowy o ewentualnej pomocy Francji dla Irlandii. Jednakże O’Brien, podobnie jak pozostali, był pod wrażeniem nastrojów we Francji i europejskiej Wiosny Ludów; pełni entuzjazmu Młodoirlandczycy rozpoczęli przygotowania do powstania, do którego nie istniało zaplecze militarne ani finansowe.
Powstanie i zesłanie thumb|Przewiezienie Williama Smitha O’Briena do więzienia (1848) thumb|Pomnik O’Briena na O’Connell Street w Dublinie Przywódcy Młodej Irlandii próbowali wywołać powstanie na południu kraju, w prowincji Munster, skąd pochodził O’Brien. Próba ta okazała się prawie całkowicie nieudana i sprowadziła się do sporadycznych aktów partyzanckich.