Fabuła Królowa Południa jest historią Teresy Mendozy (Kate del Castillo), 23-letniej kobiety mieszkającej ze swym chłopakiem „El Güero” (Rafael Amaya), handlarzem narkotyków i wschodzącą gwiazdą w kartelu narkotykowym Sinaloa. Raimundo Dávila Parra rozpoczyna handel narkotykami na własną rekę, narażając kartel na straty przez co zostaje zabity na zlecenie Epifanio Vargasa (Humberto Zurita). Teresa odbiera telefon z informacją, że musi uciekać inaczej sama też zginie. Nie wie, że śmierć El Güero została zlecona przez Vargasa, błędnie wierząc, że został on zabity przez rywali w organizacji. W zamian za terminarz Güera, Vargas pomaga uciec kobiecie z kraju.
Przybywa do Hiszpanii aby rozpocząć pracę u businessmana Drissa Larby (Nacho Fresneda) w Melilli na północnym wybrzeżu Afryki. Na promie spotyka Fátimę Mansur (Mónica Estarreado), prostytutkę, która pracuje w klubie Drissa '„El Yamilla”. Teresa dzięki swoim zdolnościom do liczenia zostaje księgową w klubie. Na miejscu poznaje Santiago Fisterrę (Iván Sánchez), galicyjczyka „El Gallego”, który wraz ze swoim przyjacielem Lalo Veigą (Pablo Castañón) pracuje przemycając czarnorynkowe towary, takie jak papierosy przez Cieśninę Gibraltarską do Hiszpanii. Teresa i Santiago zostają parą, a Soraya (Lorena Santos), koleżanka Teresy z klubu z Lalo.