Po powrocie do ojczyzny założył i przewodził kooperatywie handlowej Coopérative des commerçants du Burundi. Wkrótce stanął na czele założonej w 1957 roku Partii Jedności i Postępu Narodowego Burundi (Parti de l’Union et du Progrès National – UPRONA), która stała się wkrótce główną siłą polityczną walczącą o uwolnienie Burundi spod belgijskiej władzy kolonialnej. Partia Rwagasore była ugrupowaniem nacjonalistycznym i postępowym; głosiła także hasła jedności narodowej, a w jej szeregach znaleźli się przedstawiciele obu największych grup etnicznych zamieszkujących Burundi (tj. Hutu i Tutsi). Rwagasore dzięki swej charyzmie stał się wkrótce jednym z najpopularniejszych polityków w krajuRwagasore zdobył sobie sympatię i poparcie wśród dominujących liczebnie Hutu (85% populacji) dzięki swojemu małżeństwu z kobietą pochodzącą z tej grupy etnicznej, a także dzięki swojemu wyglądowi fizycznemu – zbliżonemu do stereotypowego wizerunku Hutu. Patrz: .. Tymczasem belgijska administracja kolonialna z obawą obserwowała wzrost wpływów UPRONA, gdyż postrzegała tę partię jako ugrupowanie nacjonalistyczne, antybelgijskie i prokomunistyczne. Z tego względu Belgowie udzielili szerokiego wsparcia materialnego i politycznego konserwatywnej i prozachodniej Parti Démocrate Chrétien (PDC)Na czele PDC stali Joseph Biroli i Jean Ntitendereza.