Dwa tygodnie później we French Open na inaugurację przegrała pierwszy set ze Słowaczką Anną Schmiedlovą, by kolejne dwa sety padły łupem tenisistki z Caracas. Od tego momentu wygrała 14 kolejnych setów z rzędu, w tym również zwycięskie spotkanie finałowe z Sereną Williams. Dzięki wygranej z Amerykanką zrewanżowała się za porażkę na ubiegłorocznym Wimbledonie, zostając pierwszą Hiszpanką od 1998 roku, która wygrała zawody w Paryżu (Arantxa Sánchez Vicario). W tygodniowym rankingu WTA Tour singlistek opublikowanym 6 czerwca Muguruza awansowała na pozycję wiceliderki, najwyższe jak dotąd w karierze.
Sezon 2017 Sezon 2017 Muguruza rozpoczęła w Brisbane, gdzie rozstawiono ją z numerem 4. Doszła do półfinału po trzysetowym zwycięstwie nad Samanthą Stosur i Darją Kasatkiną oraz po pokonaniu 7:5, 6:4 Swietłany Kuzniecowej. W półfinale z Alizé Cornet skreczowała z powodu kontuzji. W Australian Open pokonała Marinę Erakovic, Samanthę Crawford, Anastasiję Sevastovą oraz Soranę Cîrsteę, docierając do ćwierćfinału, w którym przegrała z Coco Vandeweghe.