Murcja była pierwszą krainą na Półwyspie Iberyjskim zajętą przez Kartagińczyków, którzy założyli tu Nową Kartaginę. Po rzymskim podboju Murcję wcielono do prowincji Hispania Tarraconensis. W czasach panowania Maurów (od 714) prowincja nosiła nazwę Todmir niezależne małe państwo wcielone w 756 do państwa Omajjadów. Od XI wieku samodzielny emirat, przyłączony do Kastylii po zdobyciu 1265 przez chrześcijan.
Mieszkańcy Regionu oraz obszarów z nim graniczących (Vega Baja, Alto Vinalopó, Almansa, Campos de Hellín, Sierra del Segura, Huéscar y Los Vélez), a należących do sąsiednich prowincji, posługiwali się w przeszłości specyficznym dialektem języka hiszpańskiego zwanym el Murciano lub lengua Murciana (lok. Llengua Maere). Jedną z odmian tego dialektu jest Panocho, występujący historycznie w prowincjach dzisiejszego Regionu Murcia (Vega Media, la Huerta de Murcia i la Vega Baja), a do dzisiaj używany tam na obszarach wiejskich.