W 1991 lekarze zdiagnozowali u niego chorobę Parkinsona, ale mimo to przez kilka następnych lat kontynuował pracę z branży filmowej. W latach 1996–2000 pojawiał się w roli Michaela Flaherty’ego w serialu Spin City. Zagrał w filmach: Prezydent: Miłość w Białym Domu (1995) i Marsjanie atakują! (1996) oraz użyczył głosu tytułowym postaciom w filmach: Stuart Malutki (1999) i Atlantyda. Zaginiony ląd (2001). W 1998 oznajmił, że z powodu choroby opuszcza serial Spin City i kończy karierę aktorską. W 2000 założył The Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Resarch, fundację działającą na rzecz badań nad chorobą Parkinsona; w 2017 uruchomił program internetowy Fox Insight, dzięki któremu parkinsonicy mogą dzielić się swoimi doświadczeniami z chorobą.
Mimo wcześniejszych zapowiedzi zakończenia kariery aktorskiej pozostał w branży filmowej. Zagrał przedsiębiorcę Bakera w komediodramacie Boba Gale’a Ale jazda!