Po trzech rundach pojedynku sędziowie orzekli zwycięstwo Guidy.
Po przegranym debiucie w UFC stoczył zwycięski pojedynek z Jeremym Stephensem na gali UFC 136. Pettis wygrał wtedy przez niejednogłośną decyzję sędziów.
Kolejny pojedynek w UFC został zaplanowany na 26 lutego 2012 roku na gali UFC 144 która odbyła się Saitamie. Pettis został zestawiony z Joe Lauzonem którego znokautował w niespełna półtorej minuty wysokim kopnięciem na głowę oraz ciosami pięściami.
Na UFC on Fox 6 w Chicago stoczył zwycięski pojedynek z Donaldem Cerrone, pokonując go przez nokaut(kopnięcie na tułów) w 2:35 minucie pierwszej rundy. Wcześniej Pettis wykonywał wiele widowiskowych akcji, takich jak odbicie się nogą od klatki i cios kolanem. Po tej walce poprosił szefa UFC Dana White’a o to, aby mógł zawalczyć o pas mistrzowski z mistrzem kategorii piórkowej Jose Aldo – ostatecznie White zgodził się na to. Do mistrzowskiego pojedynku który miał się odbyć 3 sierpnia 2013 roku na gali w Rio de Janeiro nie doszło z powodu kontuzji Pettisa. Po krótkim czasie Pettis zasugerował, że mógłby stoczyć walkę w swojej wadze (70 kg) z mistrzem Benem Hendersonem którego w przeszłości pokonał. Po czasie matchmaker wspólnie z włodarzami UFC przychylili się do jego prośby i zestawili go z Hendersonem. Starcie miało miejsce 31 sierpnia w Milwaukee na gali numer 164.