Silniki CF6-80 generują o 22% większy ciąg niż standardowe jednostki napędowe C-5, co skutkuje skróceniem rozbiegu o 30% i wzrostem prędkości wznoszenia o 38%. Wzrośnie również maksymalny udźwig maszyny oraz jej zasięg. Program modernizacji oznaczony jako C-5M został zaplanowany na 40 lat i zakłada utrzymanie co najmniej 75% obecnej floty C-5 w stanie zdolnym do użytkowania, a prawdopodobne oszczędności związane z modernizacją maszyn oceniono na 20 miliardów dolarów. Modernizacja pierwszej ze 111 maszyn C-5M została ukończona 16 maja 2006 roku (w 2019 ze 131 zbudowanych egzemplarzy w służbie pozostało 52).
Od momentu wprowadzenia C-5 Galaxy do służby, wycofano 15 egzemplarzy wersji C-5A. Wszystkie maszyny przeznaczono do badań wytrzymałościowych struktur płatowca, kierując 13 z nich do AMARC (Aerospace Maintenance and Regeneration Center – centrum utrzymania i regeneracji statków powietrznych). Maszyny te są poddawane destrukcyjnym badaniom mającym określić wpływ korozji i zmęczenia materiału na wytrzymałość konstrukcji.