Matka Gumballa, Nicole, to zapracowana kotka, której życie zawodowe jest nieustannie przeplatane troską o rodzinę i staraniami, by utrzymać ich w ryzach, mimo licznych wybryków Gumballa. Gumball uczęszcza do Elmore Junior High, gdzie spotyka swoich przyjaciół i znajomych z klasy, w tym Penny Fitzgerald – swoją wybrankę serca, która również bierze udział w niektórych z jego przygód. Na przestrzeni odcinków Gumball wchodzi w interakcje z różnorodnymi postaciami, które stanowią barwną mozaikę nietypowych mieszkańców Elmore.
Począwszy od trzeciego sezonu, w serialu pojawia się wątek "Pustki" – alternatywnego wymiaru, w którym istnieją wszelkie "błędy" wszechświata. Pustka jest miejscem, gdzie trafiają zarówno niewykorzystane, jak i odrzucone elementy rzeczywistości. Jednym z kluczowych wątków związanych z Pustką jest historia Roba, początkowo nieistotnego bohatera tła, który po dwóch sezonach serialu zostaje uwięziony w Pustce z powodu swojej "nieistotności". Udaje mu się jednak uciec w trzecim sezonie, po czym staje się głównym antagonistą Gumballa. Rob jest świadomy swojego fikcyjnego istnienia, co czyni go postacią przełamującą czwartą ścianę. Jego nienawiść do Gumballa wynika z faktu, że to właśnie Gumball jest głównym bohaterem serialu, co podsyca jego frustrację i pragnienie zemsty.