W 1913 zespół awansował do II ligi i zajął wysokie czwarte miejsce, zaś po 8 latach po raz pierwszy zakwalifikował się do ekstraklasy. Pomogło w tym nieco szczęście – sezon 1920/1921 SCA zakończył bowiem na 3 miejscu w II lidze (które nie dawało awansu), jednak Belgijski Związek Piłki Nożnej postanowił powiększyć najwyższą klasę rozgrywkową i w ten sposób Anderlecht mógł wystąpić w barażach, po zwycięstwie w których uzyskał promocję szczebel wyżej. Debiut w ekstraklasie nastąpił 16 kwietnia 1921. W debiutowym sezonie zajął końcowe 12.miejsce, ale w ciągu następnej dekady klub był w dolnej części klasyfikacji ligowej lub balansował pomiędzy dywizjami.
W 1933 klub otrzymał status królewski i przyjął nazwę Royale SC Anderlechtois. W 1947 po raz pierwszy zdobył tytuł mistrzowski. Odtąd klub nigdy nie był klasyfikowany poniżej szóstej pozycji, stał się jednym z czołowych drużyn piłkarskich Belgii i regularnie finiszował na pierwszym miejscu klasyfikacji. W okresie od 1963 do 1968 roku klub ustanowił rekord kraju, wygrywając pięć kolejnych mistrzostw.