W maju 1539 roku Antoni Maria był znów w Guastalli. Przyczyna jego powrotu jest sporna. Pewnym jest, że bardzo podupadł na zdrowiu, a praca w tym mieście oraz gorący i wilgotny klimat doliny rzeki Po, pogorszyły je jeszcze bardziej. W ostatnim tygodniu czerwca był tak chory, że poprosił, aby zabrano go do domu swojej matki w Cremonie.
Otoczony rodziną i najbliższymi przyjaciółmi, pocieszony sakramentami Kościoła, wyniszczony gorliwą pracą kaznodziejską zmarł – tak, jak przepowiedział – w oktawie świętych Piotra i Pawła, 5 lipca 1539 r w wieku 36 lat. Pobożna tradycja utrzymuje, że przed zgonem Antoni Maria miał wizję świętego Pawła.
Po pogrzebie w Cremonie jego ciało zostało przewiezione do Mediolanu i pochowane w klasztorze Anielanek św. Pawła. Jego świętość była niezwłocznie rozpoznana i aż do roku 1634 był czczony jako błogosławiony. Zabrakło 5 lat, by Antoni Maria mógł być kanonizowany. Zanim Urban VIII w 1634 roku ogłosił nowe zasady kanonizacji, Antoni Maria utracił popularny tytuł błogosławionego. W 1802 roku sprawa kanonizacji Antoniego Marii Zaccarii znów stała się otwarta. Do 1888 roku trzy cuda zostały wstępnie uznane do procesu jego oficjalnej beatyfikacji.