Ostatecznie w grudniu 1918 roku Ustrzyki stały się częścią odrodzonego państwa polskiego.
W latach 1918–1923 rozbudowano ustrzycką rafinerię (z 1900 roku). W okresie międzywojennym miasto słynęło z dorocznych jarmarków bydła, a w pobliskiej wsi Ustjanowa Górna funkcjonowała szkoła szybowcowa oraz jedno z największych w Europie szybowisk.
W czasie II wojny światowej walki obronne z nacierającymi wojskami hitlerowskimi toczyła 3 Brygada Górska dowodzona przez płk. Jana Kotowicza, wchodząca w skład grupy operacyjnej gen. bryg. Kazimierza Łukoskiego. 9 września 1939 r. pod Uhercami została obsadzona przez żołnierzy batalionu Obrony Narodowej Sanok (pod dowódcą batalionu kpt. Tadeuszem Kuniewskim), zajmująca pozycję opóźniającą marsz Niemców na wschód. 10 września o godz. 11.00 batalion został zaatakowany przez niemiecką kolumnę zmotoryzowaną i po stoczeniu krótkiej walki, wycofał się. Pamiątką po tych walkach pozostały; znajdujące się na cmentarzu w Uhercach; cztery groby i krzyż z napisem: Tu leżą żołnierze walki wrześniowej 1939 roku;