Rdzennymi mieszkańcami wyspy są członkowie plemienia Bubi, zaliczanego do językowej grupy Bantu; ludzie zamieszkują tę wyspę od 1800 lat.
Historia Wyspa została odkryta w 1472 przez portugalskiego żeglarza Fernão do Pó, który nazwał ją Flor Formosa (port. Piękny Kwiat). Szybko jednak nadano jej nazwę na cześć odkrywcy (Fernão do Po w czasach portugalskich, natomiast jako kolonia hiszpańska Fernando Poo).
W latach 1827–1858 Brytyjczycy wynajmowali od Hiszpanów bazy w Port Clarence (obecnie Malabo) i San Carlos (obecnie Luba). Były one oparciem dla patroli pod dowództwem Fitzwilliama Owena, zwalczających w tym rejonie handel niewolnikami. Hiszpanie wyparli Brytyjczyków z wyspy w 1855 r. W 1854 na Bioko sprowadzono z Wyspy Świętego Tomasza kakaowce, co zmieniło gospodarkę kraju; w latach 60. XIX wieku ich uprawa zaczęła dominować w gospodarce kraju. Na wyspę wprowadzono także kawowce. Rdzenni mieszkańcy nie chcieli pracować na plantacjach, przez co pracowników sprowadzano z różnych krajów – Angoli, Mozambiku, Ghany, państw Półwyspu Malajskiego i Chin. Ostatecznie zaczęto ich sprowadzać z Nigerii.