Kariera Wystąpił w dramacie Przebudzenia (Awakenings, 1990) u boku Roberta De Niro i Robina Williamsa. Wyreżyserował dramat Przybłędy (Strays, 1997) na podstawie własnego scenariusza, a także zagrał w filmie dilera narkotykowego. Niedługo później wystąpił w roli szeregowca Adriana Caparzo w dramacie wojennym Stevena Spielberga Szeregowiec Ryan (Saving Private Ryan, 1998) z Tomem Hanksem i Edwardem Burnsem. Z powodzeniem zagrał główne role w filmach: Chrisa Varicka w Ryzyku (Boiler Room, 2000), Richarda B. Riddicka w Pitch Black (2000) i Xandera Cage’a w xXx. Jako aktor dubbingowy użyczył głosu tytułowemu bohaterowi w animowanym filmie Stalowy gigant (The Iron Giant, 1999), jednej z postaci w filmie Kroniki Riddicka: Mroczna furia (The Chronicles of Riddick: Dark Fury, 2004) i Grootowi w Strażnikach Galaktyki (2014).
Zwrócił na siebie uwagę jako Dominic Toretto, przywódca gangu i miłośnik wyścigów samochodowych urządzanych na ulicach Los Angeles, w filmie Roba Cohena Szybcy i wściekli (The Fast and the Furious, 2001), a także w kolejnych odsłonach tej filmowej serii.
Za rolę poszukiwanego kryminalisty Riddicka w thrillerze sci-fi Kroniki Riddicka (The Chronicles of Riddick, 2004) uzyskał słabe recenzje i był nominowany do Złotej Maliny dla najgorszego aktora.