Podczas I wojny światowej służył najpierw w piechocie, następnie (od 1917) w lotnictwie. Pewnego dnia, nie wiadomo, czy umyślnie, czy w wyniku błędu nawigacyjnego, wylądował na terenie Szwajcarii, gdzie był internowany w mieście Andermatt. Jednak po wygranej w konkursie na patriotyczną sztukę teatralną mógł rozpocząć pracę w teatrze w Lucernie.
W 1919 Murnau powrócił do Berlina, by rozpocząć tam pracę filmowca. Jego pierwszy film o tytule Der Knabe ist Blau niestety zaginął, podobnie jak kilka z jego późniejszych filmów. Podczas kręcenia filmu Der Bucklige und die Tänzerin rozpoczął współpracę ze scenarzystą Carlem Mayerem, którego scenariusze posłużyły sześciu kolejnym filmom. Do innych artystów, którzy współpracowali z Murnauem, należą między innymi scenarzystka Thea von Harbou, operator Karl Hoffmann i aktor Conrad Veidt. Jego najsłynniejszym filmem z tego okresu jest Nosferatu – symfonia grozy (1922) z Maxem Schreckiem w roli głównej.
Sukces filmu zaowocował kontraktem z wytwórnią Universum Film AG, dla której nakręcił on najpierw w 1924 film Portier z hotelu Atlantic. Murnau wraz z operatorem Karlem Freundem wprowadził w tym filmie opcję ruchomej kamery, co umożliwiło uzyskanie nowych perspektyw, a także czyniło obraz bardziej subiektywnym, widzianym oczami jednego z bohaterów.