W wyborach prezydenckich w 1944 roku Roosevelt postanowił ubiegać się o czwartą kadencję. Chciał jednak zrezygnować z dotychczasowego wiceprezydenta Henry’ego Wallace’a, dlatego pozostawił decyzję o nominacji jego następcy bossom partyjnym. Na konwencji demokratów w lipcu 1944 w drugim głosowaniu nominację otrzymali Roosevelt (prezydencką) i Truman (wiceprezydencką). Obaj zostali zaprzysiężeni 20 stycznia 1945 roku. Po niespełna trzech miesiącach, 12 kwietnia 1945, Roosevelt doznał udaru i zmarł. Truman został zaprzysiężony na następnego prezydenta tego samego dnia.
Prezydentura Jednym z pierwszych wyzwań, jakie stało przed nowym prezydentem, była konferencja założycielska Organizacji Narodów Zjednoczonych w San Francisco, która rozpoczęła się 25 kwietnia 1945. Stronę amerykańską reprezentowali sekretarz stanu Edward Stettinius oraz członkowie Kongresu z obu głównych partii politycznych. Aby uniknąć problemów, jakie miał Woodrow Wilson z aprobatą paktu Ligi Narodów, Truman postanowił pozostawić taki skład delegacji, który będzie skuteczniejszy w późniejszej debacie w Kongresie. Jeszcze przed rozpoczęciem konferencji dało się zauważyć ostry kurs Trumana wobec Związku Radzieckiego.