Dominacja ludności żydowskiej wpłynęła na decyzję o włączeniu Muranowa do getta podczas II wojny światowej. 16 listopada 1940 getto zostało zamknięte i odcięte od świata oraz otoczone murem z 450 000 mieszkańców. Jedynym obszarem niewłączonym do getta były okolice ul. Leszno (al. „Solidarności”, tereny parafii kalwińskiej i szpitala ewangelickiego), okolice Arsenału, Ogród Krasińskich oraz tereny na północ od ul. Stawki. Uwięzionym w nim Żydom pomagała Żegota. W getcie istniała konspiracyjna Żydowska Organizacja Bojowa, której celem była walka z niemieckim okupantem. Ostatecznie ona i jej przywódca Mordechaj Anielewicz w 1943, w wigilię żydowskiego święta Paschy, doprowadzili do wybuchu powstania w getcie. Po upadku powstania zrównano z ziemią cały Muranów zostawiając jedynie kościół św. Augustyna, kilka budynków przy ul. Stawki, Dzikiej, Żelaznej, Wroniej, oraz wypalone ściany wojskowego więzienia śledczego Gęsiówka.
Kolejnych zniszczeń dokonano w trakcie działań powstania warszawskiego i po jego upadku. 21 sierpnia 1944 grupy powstańcze wycofały się z Muranowa. Niemcy w odwecie wymordowali ok. 200 osób, których podejrzewali o związki z powstańcami.