W kwietniu 1939 wszedł do gabinetu premiera Roberta Menziesa. Początkowo był ministrem bez teki pracującym w resorcie skarbu, a następnie wiceprzewodniczącym Federalnej Rady Wykonawczej. Od marca do października 1940 kierował resortem skarbu, co tradycyjnie jest w Australii najważniejszym stanowiskiem rządowym związanym z polityką gospodarczą. Następnie został ministrem armii. Zachował to stanowisko również w krótkotrwałym gabinecie Arthura Faddena. Jesienią 1941 wraz z całą australijską prawicą przeszedł do opozycji, choć aż do końca wojny pozostawał członkiem ponadpartyjnej Wojennej Rady Doradczej.
Minister spraw zagranicznych W 1949, gdy Menzies po raz drugi został premierem, Spender otrzymał w jego gabinecie pieczę nad australijską dyplomacją oraz terytoriami zewnętrznymi, z których najważniejszym była Papua-Nowa Gwinea. Czas jego urzędowania przyniósł wiele niezwykle ważnych wydarzeń w australijskiej polityce zagranicznej, a sam Spender odegrał w nich doniosłą rolę. Trzy najistotniejsze to zawarcie traktatu sojuszniczego z USA i Nową Zelandią (ANZUS), powstanie (będącego, w pewnym uproszczeniu, azjatyckim odpowiednikiem planu Marshalla, finansowanym przez USA oraz bogatszych członków Wspólnoty Narodów), a także podpisanie powojennego traktatu pokojowego z Japonią (tzw.