Z Europarlamentu odszedł w związku z objęciem stanowiska ministra delegowanego w rządzie Antónia Guterresa, które zajmował w latach 2001–2002. W tym samym roku, a także w latach 2005, 2009 i 2011 był ponownie wybierany do krajowego parlamentu IX, X, XI i XII kadencji. Po przegranych przez socjalistów wyborach krajowych w lipcu 2011 został wybrany na sekretarza generalnego PS. Pełnił tę funkcję do 28 września 2014. Był też członkiem Rady Państwa, organu doradczego przy prezydencie.
W 2026 wystartował z poparciem socjalistów w wyborach prezydenckich. W pierwszej turze z 18 stycznia zajął pierwsze miejsce wśród 11 kandydatów z wynikiem 31,1% głosów; przeszedł do drugiej tury, w której jego konkurentem został lider prawicowej i eurosceptycznej partii Chega André Ventura. W drugiej turze oddanie na niego głosu zadeklarowali kandydaci, którzy zajęli 3., 4. i 5. miejsce w pierwszej turze: João Cotrim de Figueiredo z , startujący jako niezależny admirał Henrique Gouveia e Melo oraz Luís Marques Mendes z Partii Socjaldemokratycznej. 8 lutego António José Seguro pokonał swojego kontrkandydata, otrzymując 66,8% głosów i wygrywając tym samym wybory.